🧫 אלכוהולים ותיולים

חומציות ובסיסיות של אלכוהולים

אלכוהולים () הם חומצות חלשות מאוד - pKa טיפוסי בסביבות 16-18, קרוב לזה של מים (pKa≈15.7). ככל שהחומצה חלשה יותר - הבסיס המצומד שלה (, אלקוקסיד) חזק וחסר יציבות יחסית, ולכן אינו קבוצה פורשת טובה.

קבוצות אלקטרון-מושכות (EWG, כמו הלוגנים) בקרבת קבוצת ה-OH מייצבות את המטען השלילי על החמצן באפקט אינדוקטיבי ומעלות את החומציות (מורידות pKa) - האפקט נחלש ככל שה-EWG רחוק יותר מהפחמן הנושא OH. לעומת זאת קבוצות אלקיל תורמות אלקטרונים (ואפקט סטרי) דווקא מורידות מעט את החומציות.

לאלכוהול יש 'אישיות כפולה': כלפי בסיס חזק במיוחד (כגון NaH או נתרן מתכתי) הוא מתנהג כחומצה חלשה ומאבד פרוטון ליצירת אלקוקסיד () + . כלפי חומצה חזקה (כגון , ) הוא מתנהג כבסיס/נוקלאופיל וזוג האלקטרונים החופשי על החמצן תוקף/מקבל פרוטון.

• pKa(מים) ≈ 15.7, pKa(אלכוהול טיפוסי) ≈ 16-18 - כמעט אותו סדר גודל של חומציות.
• (אלקוקסיד) הוא בסיס חזק יותר מ- (הידרוקסיד) - לכן אלכוהול פחות חומצי ממים.
• EWG קרוב (כמו F, Cl בפחמן סמוך) מייצב מטען שלילי ומעלה חומציות (מוריד pKa); ריחוק ה-EWG מקהה את האפקט.

OH כקבוצה פורשת גרועה - איך הופכים אותה לטובה

הוא בסיס חזק (מצומד למים החלש בחומציות), ולכן הוא קבוצה פורשת גרועה - הוא 'לא רוצה' לעזוב עם זוג האלקטרונים. כדי לאפשר סובסטיטוציה או אלימינציה בפחמן הנושא OH, יש 'לשפר' את הקבוצה הפורשת.

השיטה הפשוטה ביותר: פרוטונציה בחומצה חזקה (, , ) הופכת את ה-OH ל- (אוקסוניום). כעת הקבוצה העוזבת היא מים () - בסיס חלש מאוד וקבוצה פורשת מצוינת. תנאים אלו מובילים לרוב למנגנוני SN1/E1 (דרך קרבוקטיון), במיוחד באלכוהולים שניוניים ושלישוניים.

כאשר רוצים למנוע יצירת קרבוקטיון ולבצע SN2 נקי (תוך שמירה על מרכז כיראלי מוגדר, עם היפוך קונפיגורציה), הופכים את ה-OH לטוסילט (Tosylate, ) על ידי הצלה עם (או ) בנוכחות פירידין. התהליך אינו נוגע לקשר C-O ואינו משנה את הקונפיגורציה במרכז הכיראלי - רק לאחר מכן, כאשר נוקלאופיל תוקף את הפחמן ומבצע SN2, מתרחש היפוך.

אפשרות שלישית: המרה ישירה ל-אלקיל הליד באמצעות ריאגנטים כמו תיוניל כלוריד (, בנוכחות פירידין) או זרחן טריברומיד () - שיטות אלו 'משפרות' את הקבוצה הפורשת על ידי יצירת מתווך ביניים (כלוריד/ברומיד גופרתי או זרחני) שהוא קבוצה פורשת טובה בהרבה, כך שההמרה ל- מתבצעת ישירות וללא צורך לדעת את מלוא פרטי המנגנון.

• = בסיס חזק = קבוצה פורשת גרועה.
• פרוטונציה (H⁺) → → LG מצוין () → בדרך כלל SN1/E1.
• /פירידין → → LG מצוין ללא שינוי קונפיגורציה → מאפשר SN2 נקי עם היפוך.
• או → המרה ישירה ל- / (אין צורך לדעת מנגנון מלא למבחן).

דהידרציה חומצית (E1) של אלכוהולים

חימום אלכוהול עם חומצה חזקה ( או מרוכזות) גורם לתגובת אלימינציה (E1) ויוצר אלקן ומים - תגובה זו היא בעצם ההפך מהידרציה של אלקן (שיווי משקל, ולכן מסירים את המים/האלקן הנוצר כדי להזיז את שיווי המשקל לכיוון התוצר).

מנגנון בן שלושה שלבים: (1) פרוטונציה של החמצן → ; (2) עזיבת מים ויצירת קרבוקטיון (שלב איטי, קובע קצב - בדיוק כמו ב-SN1); (3) בסיס חלש (למשל מולקולת מים נוספת או יון הבisulfate) מסלק פרוטון בטא מהקרבוקטיון ויוצר קשר π חדש.

רגיוסלקטיביות: לפי כלל זייצב (Zaitsev), התוצר העיקרי הוא האלקן היציב ביותר - זה עם מספר התחלופות (substituents) הגבוה ביותר על הקשר הכפול.

מכיוון שמעורב קרבוקטיון, יש לבדוק תמיד אפשרות לשיחלוף (הסטת הידריד או מתיל) ליצירת קרבוקטיון יציב יותר לפני שלב הדפרוטונציה - זה עלול לשנות את שלד הפחמן של התוצר.

מכיוון שהתנאים (חומצה חזקה, אלכוהול שניוני/שלישוני) זהים לתנאי SN1, קיימת תחרות מובנית בין E1 ל-SN1 - וגם כאשר האלכוהול ראשוני, קיימת תחרות בין E2 (אלימינציה עם בסיס/סולפונט) ל-SN2.

• תנאים: או מרוכזים + חימום.
• מנגנון: פרוטונציה → איבוד מים → קרבוקטיון → איבוד H בטא → אלקן.
• תוצר עיקרי: האלקן המסועף/היציב ביותר (זייצב).
• בדקו תמיד שיחלוף קרבוקטיון (הידריד/מתיל) לפני קביעת התוצר הסופי.

חמצון אלכוהולים - 'סולם' התלוי בסוג הפחמן ובעוצמת המחמצן

חמצון אלכוהול הוא בעצם הסרת שני אטומי מימן (אחד מהחמצן, אחד מהפחמן הנושא OH) ויצירת קשר π חדש בין C ל-O.

אלכוהול ראשוני (1°, פחמן עם שני H) + מחמצן חזק (תמיסת Jones - / מדולל במים, או ) → מחומצן במלואו לחומצה קרבוקסילית, דרך תווך ביניים של אלדהיד (שאינו ניתן לבידוד בתנאים מימיים אלו כי גם הוא מתחמצן במהירות).

אלכוהול ראשוני + PCC (Pyridinium ChloroChromate, מחמצן מתון בממס אורגני יבש ללא מים) → נעצר בשלב האלדהיד בלבד, ולא ממשיך לחומצה קרבוקסילית.

אלכוהול שניוני (2°, פחמן עם H אחד) + כל מחמצן (Jones//PCC) → קטון - אין המשך חמצון אפשרי כי אין עוד H על הפחמן הקרבינולי.

אלכוהול שלישוני (3°, אין H על הפחמן הנושא OH) → אינו מתחמצן כלל בתנאים רגילים - אין אטום מימן להסרה מהפחמן.

• 1° + Jones/ (מחמצן חזק, מימי) → חומצה קרבוקסילית (עובר דרך אלדהיד).
• 1° + PCC (מחמצן מתון, יבש) → נעצר באלדהיד.
• 2° + כל מחמצן → קטון.
• 3° → אין תגובת חמצון (אין H על C-OH).

תיולים (Thiols, R-SH) - האנלוג הגופרתי של אלכוהולים

תיול הוא האנלוג של אלכוהול שבו החמצן הוחלף בגופרית ( במקום ). בהשוואה לאלכוהולים, תיולים הם חומצות חזקות משמעותית (pKa≈10-11 לעומת 16-18 באלכוהולים) - כלומר קלים בהרבה לדפרוטונציה.

הסיבה: אטום הגופרית גדול יותר מהחמצן, ולכן המטען השלילי על היון התיולאט () מפוזר על פני נפח גדול יותר (יציבות פולריזביליות) - אניון גדול ופולריזבילי יציב יותר מאניון קטן וממוקד מטען כמו .

מאותה סיבה בדיוק, גם גופרית (S) היא נוקלאופיל טוב בהרבה מחמצן, למרות שהיא בסיס חלש יותר - נוקלאופיליות תלויה בפולריזביליות ולא רק בבסיסיות, ולכן / הם נוקלאופילים מצוינים ב-SN2.

תיולים יוצרים קשרי מימן חלשים יותר מאלכוהולים (S אלקטרושלילי פחות מ-O), ולכן נקודות הרתיחה שלהם נמוכות יותר מהאלכוהול המקביל, ולתיולים ריח חזק ואופייני (לעיתים לא נעים).

חמצון תיולים (במחמצן קל, כמו או ) יוצר גשר דיסולפיד () - תגובה חשובה ביולוגית מאוד, שכן קשרי דיסולפיד בין שאריות ציסטאין הם אחד הגורמים העיקריים לייצוב המבנה התלת-ממדי של חלבונים.

• pKa(תיול) ≈ 10-11 בהרבה יותר חומצי מ-pKa(אלכוהול) ≈ 16-18.
• S גדול ופולריזבילי → מייצב מטען שלילי טוב יותר → תיולאט () יציב יותר מאלקוקסיד ().
• S נוקלאופיל טוב יותר מ-O (למרות בסיסיות נמוכה יותר) - חשוב מאוד ב-SN2.
• חמצון קל (/) של 2 → (דיסולפיד) + [2H] - קריטי למבנה חלבונים.