🍋 חומצות קרבוקסיליות ונגזרותיהן

מבנה וקבוצה פונקציונלית

חומצה קרבוקסילית מכילה קבוצת קרבוקסיל () - פחמן קרבוניל (C=O) הקשור גם לקבוצת הידroxyl (OH). הפחמן הוא sp2, שטוח, וזווית הקשרים סביבו כ-120°.

נגזרות חומצה קרבוקסילית (carboxylic acid derivatives) הן תרכובות שבהן קבוצת ה-OH של החומצה הוחלפה בקבוצה פורשת (Leaving Group, LG) אחרת: כלוריד חומצי (acyl/acid chloride, LG=), אנהידריד (anhydride, LG=), אסטר (ester, LG=), אמיד (amide, LG=/). בכל הנגזרות שומרים על שלד הקרבוניל .

כלל אצבע מרכזי: פחמן sp3 הקשור גם לחמצן וגם לאטום אלקטרושלילי נוסף (LG) אינו יציב - הוא 'רוצה' לחזור למצב sp2 קרבוניל על ידי פליטת ה-LG. זו הסיבה שכל נגזרות החומצה עוברות בקלות תגובות שבהן ה-LG מוחלף בנוקלאופיל אחר.

• שמות: חומצה - '...oic acid'; כלוריד חומצי - '...yl chloride'; אנהידריד - '...oic anhydride'; אסטר - '...oate' (מקדימים את שם קבוצת האלקיל מהאלכוהול); אמיד - '...amide'.
• בתרכובות ציקליות מוסיפים 'carboxylic acid' לשם הטבעת (למשל cyclohexanecarboxylic acid).
• לאמידים תחליפים על החנקן מסומנים בקידומת N- (למשל N-methylacetamide).

חומציות של חומצות קרבוקסיליות

חומצה קרבוקסילית טיפוסית היא חומצה חלשה עם pKa בסביבות 4-5 (למשל חומצה אצטית pKa≈4.76) - חומצית משמעותית יותר מאלכוהול מקביל (pKa≈16-18), למרות ששניהם 'מאבדים' פרוטון מקבוצת OH.

ההסבר המרכזי הוא יציבות הבסיס המצומד: כאשר חומצה קרבוקסילית מאבדת פרוטון מתקבל יון קרבוקסילט (), שבו המטען השלילי מפוזר (מדולוקן) על שני אטומי חמצן זהים באמצעות רזוננס - שני מבני רזוננס שקולים באנרגיה. רזוננס כזו (עם שני מבנים שווי-ערך) מייצבת את היון בצורה חזקה במיוחד. בפועל שני קשרי C-O ביון הקרבוקסילט שווים באורכם (ביניים בין קשר יחיד לכפול) - הוכחה ניסויית לפיזור המטען.

לעומת זאת, באלקוקסיד (, הבסיס המצומד של אלכוהול) המטען השלילי ממוקם כולו על אטום חמצן אחד בלבד - אין רזוננס מייצבת, ולכן האלקוקסיד פחות יציב מהקרבוקסילט, ואלכוהול פחות חומצי בהרבה.

גורם נוסף (משני יותר) הוא האפקט האינדוקטיבי: קבוצות מושכות אלקטרונים (EWG - Electron Withdrawing Groups, כגון הלוגנים) הקרובות לקבוצת הקרבוקסיל מייצבות את המטען השלילי על ידי משיכת צפיפות אלקטרונים דרך הקשרים σ, ומעלות את החומציות (מורידות את ה-pKa). ההשפעה האינדוקטיבית נחלשת מהר מאוד עם המרחק - ככל שהמציב רחוק יותר מהקרבוקסיל, ההשפעה על החומציות קטנה יותר.

השפעת מציבים על עוצמת החומצה

קבוצות מושכות אלקטרונים (EWG) הצמודות לפחמן ה-α (הקרוב לקרבוקסיל) מגבירות חומציות באמצעות אפקט אינדוקטיבי - הן מייצבות את המטען השלילי הנוסף על יון הקרבוקסילט.

ככל שיש יותר אטומי הלוגן (EWG), וככל שההלוגן אלקטרושלילי יותר (F > Cl > Br > I), כך עולה החומציות. למשל חומצה טריכלורואצטית () חומצית בהרבה יותר מחומצה כלוראצטית (), שחומצית יותר מחומצה אצטית () עצמה.

ההשפעה האינדוקטיבית תלוית מרחק: מציב על הפחמן ה-α (הקרוב) משפיע חזק; אותו מציב על פחמן רחוק יותר (β, γ) משפיע הרבה פחות, כי ההשפעה האינדוקטיבית מוחלשת עם כל קשר σ נוסף.

סדר הריאקטיביות של נגזרות חומצה קרבוקסילית

סדר הריאקטיביות היחסית של נגזרות חומצה קרבוקסילית כלפי תגובות סובסטיטוציה נוקלאופילית הוא: כלוריד חומצי > אנהידריד > אסטר > אמיד >> קרבוקסילט (יון, כמעט אינרטי).

הגורם הקובע את הסדר הוא איכות הקבוצה הפורשת (LG): ככל שהבסיס המצומד של ה-LG חלש ויציב יותר (כלומר, פחות בסיסי) - כך הוא קבוצה פורשת טובה יותר, וכך קל יותר לשני שלבי המנגנון (גם ליצירת תווך הביניים הטטראהדרלי וגם לפירוקו).

סדר הבסיסיות (וההפוך - סדר יכולת העזיבה): הוא הבסיס החלש ביותר מבין הארבעה (LG הטוב ביותר) < (קרבוקסילט, מיוצב ברזוננס) < (אלקוקסיד) < / (אמין/אמיד, הבסיס החזק ביותר מביניהם - LG הגרוע ביותר). לכן כלוריד חומצי הריאקטיבי ביותר, ואילו אמיד הכי פחות ריאקטיבי (מלבד קרבוקסילט עצמו שאין לו כלל LG במובן זה - המטען השלילי כבר מפוזר ואין דחיפה ליציאה).

מנגנון סובסטיטוציה נוקלאופילית אצילית (Addition-Elimination)

תגובת נוקלאופיל עם נגזרת חומצה קרבוקסילית מתרחשת במנגנון דו-שלבי הנקרא תוספת-אלימינציה (Nucleophilic Acyl Substitution / Addition-Elimination), בשונה ממנגנון SN1/SN2 הקלאסי.

שלב 1 (תוספת): הנוקלאופיל תוקף את פחמן הקרבוניל (sp2, אלקטרופילי, מעט מוסתר סטרית). הקשר π של C=O נשבר, זוג האלקטרונים עובר לחמצן, ונוצר תווך ביניים טטראהדרלי (tetrahedral intermediate) - פחמן sp3 טעון שלילית על החמצן, הקשור גם לנוקלאופיל, גם ל-LG, וגם ל-R.

שלב 2 (אלימינציה): התווך הטטראהדרלי אינו יציב - זוג האלקטרונים על החמצן 'חוזר' ליצור מחדש קשר π (C=O), וה-LG עוזב עם זוג האלקטרונים שלו. כך משוחזר הקרבוניל, אך כעת עם הנוקלאופיל החדש במקום ה-LG המקורי.

ההבדל העקרוני מתוספת נוקלאופילית לאלדהיד/קטון: באלדהיד/קטון אין קבוצה פורשת טובה על הפחמן (H או R אינם LG טובים) - לכן התגובה נעצרת בשלב התוספת בלבד ומתקבל תוצר תוספת (אלכוהול/המיאצטל וכו') ולא מתרחש שלב אלימינציה. בנגזרות חומצה קרבוקסילית לעומת זאת יש LG טוב (, , , ) שיכול לעזוב מהתווך הטטראהדרלי, ולכן מתרחש גם שלב האלימינציה והתוצר הסופי הוא נגזרת חדשה (סובסטיטוציה נטו) ולא תוצר תוספת.

בקטליזה חומצית (למשל בהידרוליזה או באסטריפיקציה), הפרוטונציה של החמצן הקרבונילי הופכת את הפחמן לאלקטרופילי יותר (מגביר את קצב שלב התוספת) ובנוסף הופכת את ה-LG לקבוצה פורשת טובה יותר (כאשר גם ה-LG מפרוטן, למשל עוזב בקלות רבה יותר מ-).

כיווני המרה בין נגזרות ואסטריפיקציית פישר

מכיוון שהריאקטיביות תלויה באיכות ה-LG, ניתן להמיר בקלות נגזרת ריאקטיבית יותר לנגזרת פחות ריאקטיבית - אך לא בקלות בכיוון ההפוך. למשל: כלוריד חומצי + אלכוהול → אסטר (+); כלוריד חומצי + אמין → אמיד (+); אנהידריד + אלכוהול → אסטר + חומצה קרבוקסילית; אנהידריד + אמין → אמיד + חומצה קרבוקסילית.

הסיבה: בכל המרה כזו, ה-LG שעוזב (למשל ) הוא בסיס חלש יותר (LG טוב יותר) מהנוקלאופיל התוקף (למשל מתוך האלכוהול) - כלומר תוצר הביניים הטטראהדרלי 'בוחר' לפלוט את הבסיס החלש יותר. הכיוון ההפוך (למשל הפיכת אסטר לכלוריד חומצי ישירות עם ) אינו מתרחש בקלות מכיוון ש- בסיס חזק בהרבה מ- ולא יעזוב במקומו.

אסטריפיקציה של פישר (Fischer Esterification): חומצה קרבוקסילית + אלכוהול בקטליזת חומצה ( או ) ↔ אסטר + מים. זוהי תגובת שיווי משקל (ולא תגובה חד-כיוונית כמו במקרה של כלוריד חומצי/אנהידריד), משום שה-LG העוזב (מים לאחר פרוטונציה) וה-LG הפוטנציאלי בכיוון ההפוך (גם כן קשור למים/OH) קרובים בבסיסיות. ניתן להזיז את שיווי המשקל לכיוון האסטר בעודף אלכוהול או בהרחקת מים מהתערובת (עקרון לה-שאטלייה).

חומצות קרבוקסיליות אינן מגיבות עם אלכוהולים בתנאים בסיסיים (הבסיס פשוט מפרק את החומצה ליון קרבוקסילט, שהוא אלקטרופיל גרוע במיוחד - המטען השלילי המפוזר דוחה נוקלאופילים). כמו כן, חומצות קרבוקסיליות אינן עוברות תגובת תוספת-אלימינציה ישירה עם אמינים ליצירת אמיד - האמין הבסיסי פשוט מעביר פרוטון מהחומצה ויוצר מלח קרבוקסילט-אמוניום יציב, במקום לתקוף את הקרבוניל.

תגובות אופייניות של כל נגזרת

כלוריד חומצי - הריאקטיבי ביותר; מגיב במהירות (לעיתים בסערה) עם מים (הידроליזה ל-חומצה + ), אלכוהולים (→ אסטר), אמינים (→ אמיד, דורש 2 שקילים של אמין - אחד לתקיפה ואחד לנטרול ה- הנפלט; אמינים שלישוניים אינם יכולים ליצור אמיד יציב כי אין להם H על החנקן לאבד), וקרבוקסילטים (→ אנהידריד).

אנהידריד - ריאקטיבי מעט פחות מכלוריד חומצי; מגיב עם אלכוהולים (→ אסטר + חומצה), אמינים (→ אמיד + חומצה), ומים (→ 2 חומצות). לא מגיב בקלות עם קרבוקסילטים (LG כבר קרבוקסילט - 'תיקו').

אסטר - עובר הידרוליזה בקטליזה חומצית (שיווי משקל, מנגנון הפוך לאסטריפיקציית פישר) או הידרוליזה בסיסית (סבּוּן - saponification, בלתי הפיכה כי התוצר קרבוקסילט אינו אלקטרופילי ולא מגיב חזרה); כמו כן עובר טרנס-אסטריפיקציה (transesterification) עם אלכוהול אחר בקטליזה חומצית/בסיסית. שומנים ושמנים הם טרי-אסטרים של גליצרול.

אמיד - הכי פחות ריאקטיבי (יציב יחסית); עובר הידרוליזה רק בתנאים קיצוניים - חימום ממושך עם עודף חומצה חזקה או בסיס חזק - בשל היות / קבוצה פורשת גרועה מאוד.